Современные аспекты лечения неспецифического язвенного колита: результаты медицины, основанной на доказательствах

М.И.Секачева

Мюнхенский технический университет, Лаборатория гастроэнтерологических исследований (руководитель – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) НИЦ ММА им. И.М.Сеченова

Н

еспецифический язвенный колит (НЯК) представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, при котором воспаление имеет диффузный характер и локализуется поверхностно, только в пределах слизистой оболочки толстой кишки.

Эпидемиология

НЯК регистрируется по всему миру с наиболее высокой заболеваемостью в Северной Америке, Северной Европе и Австралии. Частота колеблется от 3 до 15 случаев на 100 000 населения в год, заболеваемость – 50–80 на 100 000 населения. Одинаково часто страдают мужчины и женщины с пиком заболеваемости между 20 и 40 годами жизни, второй пик приходится на возраст 60–70 лет.

Этиология и патогенез

Этиология НЯК неизвестна. Предполагается наследственная предрасположенность, при которой вирусы, бактерии, особенности питания и иммунные реакции запускают воспалительный процесс.
Как и в случае болезни Крона, существует семейная предрасположенность. Родственники первой линии заболевают значительно чаще, чем в среднем в популяции.
В качестве факторов риска рассматриваются прием пероральных контрацептивов, особенности питания и психосоциальные проблемы. Основываясь на наблюдении, что некурящие чаще страдают НЯК, предполагается, что никотин оказывает протективное действие.
Частое сочетание НЯК с аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, аутоиммунный гастрит, дало право предполагать аутоиммунную природу заболевания. Подтверждает эту гипотезу обнаружение в слизистой оболочке толстой кишки IgG-антител к эпителиальным клеткам, а также p-ANCA.
Исследования соотношения Т-лимфоцитов в слизистой оболочке толстой кишки указывают на нарушение иммунорегуляторных взаимодействий активированных CD4- и CD8-лимфоцитов. В норме эпителиальные клетки стимулируют исключительно CD8-Т-лимфоциты. При НЯК активируются преимущественно CD4-лимфоциты, что ведет к секреции лимфокинов (ИЛ-2) и стимуляции макрофагов и системы комплемента.

Морфологическая картина

Воспалительный процесс начинается в прямой кишке и распространяется, не прерываясь, на проксимальные отделы толстой кишки. Различают тотальный колит, левосторонний колит и проктит. Приблизительно в 10% случаев всех тотальных колитов воспаление захватывает дистальный отдел подвздошной кишки (backwash-ileitis).
Макроскопические изменения
На начальной стадии наблюдаются отек и контактная гиперчувствительность слизистой оболочки. Эта контактная гиперчувствительность приводит к тому, что малейшее механическое раздражение ведет к кровотечению (контактная кровоточивость). Степень кровоточивости колеблется от петехиальных до профузных кровотечений.
Далее появляются единичные эрозии и язвы, сливающиеся между собой. Оставшиеся интактными участки слизистой оболочки между язвами выглядят как псевдополипы. В зависимости от степени активности и продолжительности воспалительного процесса язвенные повреждения могут захватывать и глубокие слои кишечной стенки с вовлечением мышечной пластинки слизистой оболочки и энтеральной нервной системы.
После купирования активной фазы рельеф складок грубый и подчеркнутый, слизистая оболочка гладкая и бледная, с множественными псевдополипами.
Микроскопическая картина
Воспалительная инфильтрация затрагивает преимущественно слизистую оболочку, реже подслизистую оболочку, и протекает с формированием криптальных абсцессов и поверхностных язв.
Активный язвенный колит характеризуется отеком слизистой оболочки с гиперемией и кровотечениями в строму слизистой оболочки. Строение крипт нарушено.

Клиническая картина

Течение НЯК трудно предсказуемо. Часто заболевание начинается постепенно с диареи и примеси крови и слизи в кале, однако возможно и острое, и подострое начало. Клиническая картина зависит от тяжести и протяженности процесса. В легких случаях с ограниченным поражением прямой кишки больные жалуются на тенезмы с примесью слизи и крови в кале. Более распространенное поражение сопровождается диареей и тенезмами. Частота дефекаций может достигать 30 раз в сутки. После дефекации боли обычно исчезают. К неспецифическим симптомам относятся лихорадка, анемия, потеря массы тела.
Хроническая диарея может приводить к покраснению, мацерации кожи и образованию трещин в перианальной области.

Кишечные осложнения

• Массивное кровотечение (3%) чаще наблюдается при левостороннем колите
• Стенозы: достаточно редкое осложнение (6–12%)
• Перфорация

Внекишечные симптомы

Внекишечные симптомы выявляются у 20% больных НЯК. К классическим внекишечным симптомам относятся узловатая эритема и гангренозная пиодермия, обусловленные циркулирующими иммунными комплексами, бактериальными антигенами и криопротеинами. Приблизительно у 10% больных с активным колитом обнаруживаются афты на слизистой оболочке ротовой полости, исчезающие по мере снижения активности основного заболевания, у 5–8% больных – воспалительные заболевания глаз (эписклерит, увеит, конъюнктивит, кератит, ретробульбарный неврит). Часто они сочетаются с другими внекишечными симптомами (узловатая эритема, артрит). Артриты (2–25%), сакроилеит (4–14%), анкилозирующий спондилит (2–8%) могут как сочетаться с колитом, так и возникать до появления основной симптоматики. Остеопороз, остеомаляция, ишемический и асептический некроз относятся к осложнениям кортикостероидной терапии. Васкулиты, гломерулонефриты и миозиты – редкие внекишечные симптомы. Нарушения функции дыхательной системы в клинических исследованиях были диагностированы приблизительно в 35% случаев неспецифического язвенного колита. Причина неизвестна. В настоящее время остается предметом для дискуссии отношение острого панкреатита, антител к экзокринной ткани поджелудочной железы к истинным внекишечным симптомам НЯК. В острую фазу НЯК незначительное повышение сывороточных трансаминаз наблюдается достаточно часто, однако на фоне снижения активности основного заболевания показатели приходят к норме. При сохранении повышения следует помнить о возможности развития первичного склерозирующего холангита.

Диагностика

Диагностика основывается на оценке жалоб и данных анамнеза в сочетании с результатами эндоскопического обследования с взятием биопсии. Лабораторные методы (СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гипохромная анемия, гипопротеинемия и гипокалиемия) позволяют уточнить тяжесть состояния и эффективность проводимой терапии.

Дифференциальная диагностика

Важнейший дифференциальный диагноз представлен болезнью Крона с локализацией в толстой кишке. Кроме того, необходимо всегда исключать инфекционную и паразитарную причину диареи (Campylobacter jejuni, Shigella, Salmonella, Clostridium difficile, амебиаз, венерические инфекции). Нередко именно инфекции служат причиной обострения, так как поврежденная слизистая оболочка легко контаминируется патогенами.

Лечение

В последние годы выработаны новые стандарты лечения НЯК благодаря введению строгих критериев медицины, основанной на доказательствах. В целом эти стандарты базируются на результатах контролируемых исследований, данных метаанализов, однако в отношении некоторых препаратов существуют еще рекомендации, которые основаны лишь на нескольких контролируемых или даже неконтролируемых исследованиях. Эффективность лечения оценивается либо по проценту ремиссии, либо как "Odds ratio" (с 95% доверительным интервалом) исследований или метаанализов, т.е. соотношением вероятности терапевтической эффективности.
В настоящее время принята последовательная тактика лечения НЯК. Лечение в период обострения определяется степенью тяжести рецидива, а терапия в период ремиссии определяется выбором терапии во время обострения заболевания.
Терапевтические подходы в период обострения заболевания определяются тяжестью клинических проявлений. Для оценки активности НЯК чаще используется так называемый индекс Truelove, который включает оценку частоты стула, наличие видимой крови в кале, повышение температуры тела, анемию, тахикардию и СОЭ (рис. 1).
Так, при легком и среднетяжелом обострении назначаются аминосалицилаты, пероральные кортикостероиды, в более тяжелых случаях кортикостероиды назначаются внутривенно. При неэффективности кортикостероидной терапии возможно использование циклоспорина. И последним этапом лечения остается тотальная колэктомия.
Наиболее широко для лечения обострения НЯК продолжают использоваться аминосалицилаты и кортикостероиды. Их эффективность была доказана в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях. В 1930 г. д-р Swartz (Швеция), пытаясь создать новый препарат для лечения ревматоидного артрита и комбинируя салицилаты (5-аминосалициловую кислоту) и сульфаниламид (сульфапиридин), открыла салазосульфапиридин (сульфасалазин). Первые результаты лечения ревматоидного артрита были не слишком впечатляющими, но затем она применила этот препарат у больных язвенным колитом в сочетании с поражением суставов и получила грандиозные результаты. Внедрение сульфасалазина в лечение НЯК открыло новые возможности терапии данного заболевания: была найдена альтернатива глюкокортикоидам и появилась возможность проведения поддерживающей терапии.
В одном из метаанализов было показано, что при лечении дистальной формы НЯК доказанно эффективны в сравнении с плацебо назначаемые местно 5-аминосалицилаты. Однако дозозависимый эффект доказан не был, т.е. аминосалицилаты в дозе от 0,5 до 1,5 г в виде суппозиториев или от 1 до 4 г в виде клизм одинаково эффективны. Другой метаанализ подтвердил, что кортикостероиды эффективнее плацебо, однако при сравнении местных кортикостероидов с местным использованием 5-аминосалицилатов последние были эффективнее. При тотальном поражении толстой кишки аминосалицилаты в дозе выше 3 г/сут также превзошли эффект плацебо (рис. 2). Отмечена достоверно более высокая эффективность сульфасалазина по сравнению с месалазином в исследованиях длительностью не более полугода, при увеличении сроков исследования достоверное различие утрачивалось, однако тенденция сохранялась (рис. 3). Хотя общепринято, что терапевтическим эффектом обладает 5-аминосалициловая кислота, результаты многочисленных исследований показали, что собственно сульфасалазин оказывает противовоспалительное действие, отличающееся от 5-аминосалициловой кислоты. Так, было установлено, что сульфасалазин подавляет фосфолипазу А, ключевой фермент каскада арахидоновой кислоты, и блокирует рецепторы к фактору некроза опухоли. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями значительно более высокой эффективности сульфасалазина по сравнению с 5-аминосалициловой кислотой при лечении ревматоидного артрита, в связи с этим при сочетании хронических воспалительных заболеваний кишечника с поражением суставов рекомендуется использование сульфасалазина. Значительную часть побочных эффектов сульфасалазина, как токсических (дозозависимых), так и аллергических (дозонезависимых), приписывают сульфокомпоненту. Только свободная, несвязанная, метаболизированная (глюкоронированная) форма сульфапиридина способна вызывать побочные эффекты, что в свою очередь связано со способностью больного как ацетилятора. В группе быстрых ацетиляторов дозозависимые (токсические) побочные эффекты наблюдались значительно чаще. Очень частые нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, в большинстве случаев исчезают после уменьшения дозы. Однако развивающиеся реже аллергогиперергические реакции (например, агранулоцитоз, гемолитическая анемия) требуют немедленной отмены препарата.
Согласно последним исследованиям начало терапии с малой дозы 0,5 г/сут с постепенным подъемом дозы в 3 раза в течение 4–6 дней значительно снижает частоту вышеперечисленных токсических побочных эффектов. Для предотвращения аллергических реакций предлагаются различные варианты направленной десенсибилизирующей терапии.
При тяжелых формах НЯК целесообразно использование кортикостероидов в дозе 40–60 мг преднизолонового эквивалента в сутки с постепенным снижением дозы 10–5 мг в неделю после достижения клинического эффекта. При отсутствии эффекта на введение больших доз преднизолона в течение 7–14 дней возможно применение циклоспорина в дозе 4 мг на 1 кг массы тела внутривенно с переходом через 3–7 дней на пероральный прием из расчета 5 мг/кг в сутки в течение 4–6 мес. Основанием для продолжения лечения циклоспорином в течение столь длительного срока после достижения ремиссии служит ожидание первого эффекта азатиоприна, применяемого в качестве средства поддержания ремиссии. Антибактериальное лечение и парентеральное питание хотя и назначаются в тяжелых случаях, эффективность этих мероприятий не доказана.
Ремиссионная терапия определяется выбором препаратов для лечения острого процесса. Так, для поддержания ремиссии после использования местных и системных форм аминосалицилатов переходят на поддерживающую дозу в той же форме введения. Риск развития рецидива доказанно снижается при постоянном приеме поддерживающей дозы аминосалицилатов, причем при дистальном колите более эффективно местное введение. При тотальном колите приблизительно одинаково эффективны 5-аминосалицилаты и сульфасалазин. После кортикостероидной терапии возможно использование аминосалицилатов в поддерживающей дозе (0,75–2 г/сут), а также переход на цитостатики: азатиоприн из расчета 2 мг на 1 кг массы тела или 6-меркаптопурин. После циклоспорина применяются только цитостатики. По данным одного из исследований, поддерживающая доза цитостатиков позволяет избежать колэктомии в 66% случаев, в то время как при сочетании с 5-АСК этот процент значительно ниже: всего 40 (рис. 4). В большинстве случаев резистентность к лечению обусловлена слишком низкой дозировкой препаратов. Необходимо применение только доз препаратов, зарекомендовавших себя эффективными в рамках исследований.

Рис. 1. Индекс активности НЯК (индекс Truelove).

Рис. 2. 5-АСК vs плацебо для индукции ремиссии (Sutherland и соавт. Cochrane база данных 2002).

Рис. 3. Сульфасалазин vs 5-АСК для индукции ремиссии (Sutherland и соавт. Cochrane база данных 20

02).

Рис. 4. Поддержание ремиссии после применения циклоспорина.

Рис. 5. Пирамида терапии при обострении НЯК.

Прогресс в понимании патогенеза воспалительных заболеваний кишечника привел к внедрению новых препаратов, воздействующих на иммунную систему и воспалительный ответ. К таковым можно отнести инфликсимаб, блокатор фактора некроза опухоли альфа. Фактор некроза опухоли альфа относится к ключевым цитокинам, принимающих участие в развитие воспалительных заболеваний кишечника. В отношении эффективности инфликсимаба при лечении НЯК не проведено ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования. Результаты одного контролируемого и нескольких неконтролируемых исследований свидетельствуют, что инфликсимаб может быть использован при лечении обострения НЯК. Однако другое небольшое контролируемое исследование подтвердило его неэффективность при стероидорефрактерном язвенном колите. Учитывая разнонаправленность полученных результатов, планируется проведение крупного плацебо-контролируемого исследования.
К сожалению, в случаях тяжелого, резистентного к терапии тотального НЯК, а также при развитии осложнений может потребоваться проведение хирургического вмешательства. Абсолютными показаниями являются:
• перфорация,
• кишечная непроходимость,
• токсический мегаколон,
• абсцесс,
• кровотечение,
• высокая степень дисплазии или рак толстой кишки.
Относительными служат:
• неэффективность консервативной терапии при выраженной активности,
• задержка развития у детей и подростков,
• фистулы,
• низкая степень дисплазии эпителия.
Необходимость хирургического лечения в течение жизни возникает приблизительно у 20% больных, что значительно ниже, чем при болезни Крона, при которой вероятность хирургического вмешательства в течение 20 лет заболевания достигает 90%.
Поучит
Стандартом хирургического лечения при НЯК в настоящее время служит тотальная колэктомия с наложением поуч-анастомоза. Воспаление данного искусственно сформированного резервуара (поучит) в течение первых двух лет после операции развивается примерно у 30% больных. Воспаление может принимать острый и хронический характер. Последний наблюдается приблизительно у 5% больных поучитом. В качестве препаратов первого выбора для лечения поучита применяются антибиотики (метронидазол 400 мг 2–3 раза в сутки или ципрофлоксацин 250–500 мг 2 раза в сутки) в течение 14 дней. При их неэффективности может потребоваться смена антибактериального препарата. В отношении применения аминосалицилатов, кортикостероидов и иммуносупрессоров не существует данных исследований, поэтому эти препараты могут быть использованы только как индивидуальное пробное лечение. Новейшие исследования подтверждают эффективность при хроническом поучите определенных пробиотиков. При резистентных к терапии формах поучита может потребоваться экстирпация поуча с наложением стомы.

Диета при НЯК

Относительно эффективности назначения диеты при НЯК на сегодняшний день пока не опубликовано ни одного метаанализа, и современное состояние проблемы можно оценить лишь на основании рандомизированных клинических исследований. Из 11 опубликованных исследований в 6 применялись ненасыщенные омега-3-жирные кислоты или рыбий жир. В остальных исследованиях оценивали эффективность элиминационной диеты, дополнительного питания, богатого балластными веществами. Величина исследований достаточно небольшая (11–105 больных), что зачастую усложняло статистическую обработку данных. Период наблюдения составлял от 7 мес до 1 года. По полученным данным, назначение рыбьего жира не изменяет естественное течение заболевания, однако статистическая достоверность ограничена размером исследований. Однако в двух исследованиях было достигнуто значимое снижение дозы кортикостероидов и прибавка массы тела при обострении заболевания.
Таким образом, суммируя сказанное выше, схема ведения больных НЯК выглядит как показано на рис. 5.

Психосоциальные аспекты

Традиционно воспалительные заболевания кишечника рассматривались как пример "психосоматических" заболеваний, что связано с тем, что больные и их родственники часто связывают начало заболевания или возникновение обострения с пережитым стрессом или другими психологическими факторами. Однако нужно помнить, что данное предположение не удалось подтвердить в ходе контролируемых клинических исследований. По данным исследований, нет типа личности, который предрасполагал бы к развитию воспалительного заболевания кишечника. Вполне понятно, что у пациентов развиваются вторичные изменения психики, связанные с зависимостью от рецидивов, приема лекарственных препаратов, посещений врача. Значимость психотерапевтического лечения для течения заболевания также не подтверждена. Особое внимание необходимо уделить социальной и профессиональной адаптации пациента, что требует доверительных отношений между врачом и больным.

Прогноз

С момента внедрения в клиническую практику кортикостероидов и сульфасалазина статистика смертности от НЯК изменилась коренным образом. До эры кортикостероидов смертность при тяжелом обострении превышала 30%, в настоящее время – менее 2%. В целом ожидаемая продолжительность жизни при НЯК практически не отличается от таковой в среднем в популяции (через 15 лет заболевания – 94,2%). Основными причинами смерти помимо основного заболевания остаются колоректальный рак, бронхиальная астма и различные патологии печени неалкогольной этиологии.
Без проведения поддерживающей терапии в ремиссионный период примерно у половины больных обострение возникает в течение двух лет. Течение заболевания определяется предшествующей воспалительной активностью. Если в анамнезе отмечалось частое рецидивирование, высока вероятность быстрого возникновения рецидива. Если ремиссия сохраняется в течение одного года, риск рецидива составляет лишь 20%. Прогноз относительно активности заболевания более благоприятен у курящих. С течением времени частота и степень тяжести обострения, как правило, уменьшаются.

Литература

1. Краткое руководство по гастроэнтерологии/Под ред. В.Т.Ивашкина, Ф.И.Комарова, С.И.Рапопорта. М.: ООО Издат. дом "М-Вести", 2001; 458 с.
2. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A et al. Efficacy of 5-aminosalicylic acid enemas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1987; 32: 67S–70S.
3. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctits. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1263–76.
4. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998; 41: 93–7.
5. Hanauer SB. Dose-ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled trial. The U.S PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis 1998; 4: 79–83.
6. Marshall JK, Irvine EJ. Gut 1997; 40: 775–81.
7. Oshitani N, Kitano A, Matsumoto T, Kobayashi K. Corticosteroids for the management of ulcerative colitis. J Gastroenterol 1995; 30 (suppl. 8): 118–20.
8. Stack WA, Long RG, Hawkwy CJ. Short- and long-term outcome of patients treated with cyclosporin for severe acute ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 973–8.
9. Sutherland L, Roth D, Beck P, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; CD000543.
10. Sutherland L, Roth D, Beck P, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; CD000544.

Комментарии