Гормональная контрацепция. Критерии приемлемости. За и против

В США и странах Европы гормональные контрацептивы за их более чем полувековую историю стали привычным явлением в гинекологии. В России к этой фармацевтической «выдумке» женщины относятся настороженно. Разбираться в фармакологическом действии гормональных контрацептивов нам помогали специалисты: кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1 КГМУ Игорь Валерьевич Ключаров и кандидат медицинских наук, заместитель руководителя Управления здравоохранения г.Казани Алексей Владимирович Шулаев.

В настоящее время в мире более 100 000 000 женщин используют гормональную контрацепцию в качестве основного способа предохранения от нежелательной беременности. Более чем полувековая продолжительность использования подтверждает безопасность и эффективность использования гормональной контрацепции.

В Казани ситуацию с репродукцией и контрацепцией можно кратко охарактеризовать следующими цифрами. В 2003 году на 305940 женщин фертильного возраста было 70405 использующих ВМС, 50297 использующих гормональную контрацепцию и 151134 женщин, использующих «другие» методы контрацепции. В 2011 году на 346137 женщин фертильного возраста было 63843 использующих ВМС, 65696 использующих гормональную контрацепцию и 152882 использующих «другие» методы контрацепции. Т.е. количество женщин, использующих ОК увеличилось с 16,5% в 2003 до 19,0 в 2011. Было также зарегистрировано 2808 и 2252 абортов до 12 недель, а также 0 и 298 таблетированных абортов в 2003 и 2011 годах соответственно. Учитывая, что количество абортов характеризует нежелательную беременность, которую можно было бы предотвратить с помощью современных способов контрацепции, тему контрацепции вообще и гормональной контрацепции в частности можно считать одной из актуальных тем настоящего времени.

Открытие половых гормонов в 1929 году – эстрогена, а затем прогестерона (гормона желтого тела), синтезированного в 1934 году Гутенахтом, было первым этапом в развитии гормональной контрацепции. Гутенахт доказал, что прогестерон блокирует процесс овуляции. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических свойствах женских половых гормонов. В качестве основного вещества для получения половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Два ученых – Джерасси и Колтон – одновременно и независимо друг от друга синтезировали препараты, обладающие прогестероно-подобным эффектом. Они получили название “гестаген” (или прогестин). После ряда экспериментов на животных в 1956 году в Пуэрто-Рико прошли первые клинические исследования. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Дальнейшие исследования подтвердили наличие у этих веществ 100% эффекта в отношении предупреждения беременности.

С чем связана такая популярность и какие преимущества и риски несет использование гормональной контрацепции? Оральные контрацептивы обеспечивающие обратимую, практически самую надежную контрацепцию, обладают массой полезных сопутствующих свойств.

Различают 3 типа гормональных контрацептивов:

• противозачаточные таблетки, в состав которых входит только гормон желтого тела (мини-пили). Такие препараты показаны женщинам, которые не переносят эстрогенный компонент, в послеродовом периоде и во время лактации у больных с сахарным диабетом (но не в тяжелых формах), и пороком сердца (компенсированным). Иногда такие препараты назначают при артериальной гипертензии, варикозном расширении вен и даже мигренях. Но они не обладают 100% эффективностью и могут привести к нарушению менструального цикла и длительным ациклическим кровянистым выделениям.
• противозачаточные таблетки для экстренных случаев. Они не применяются для регулярной контрацепции, а показаны только в чрезвычайных ситуациях: случаях сексуального насилия, одноразовых незащищенных контактов, сомнения в целостности презерватива, смещения диафрагмы при половом акте и т.п.
• комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие одновременно фолликулярный гормон (эстроген) и гормон желтого тела (прогестерон).

В состав гормональных контрацептивов входят эстрогенный компонент в настоящее время это этинилэстрадиол и гестагенный компонент, который может различаться и обусловливать специфические свойства контрацептива. Оба компонента участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений («контроль цикла»). Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы. Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является гестаген, который по своим характеристикам будет максимально соответствовать свойствам природного прогестерона. Естественный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку является высокоселективным гестагеном, т.е. преимущественно связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект (секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Антиминералокортикоидный эффект прогестерона очень важен, поскольку препятствует задержке жидкости в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. Антиандрогенные свойства прогестерона слабы, проявляются только в фармакологических тестах и физиологического значения не имеют. Благоприятными эффектами синтетических прогестагенов при использовании в пероральных контрацептивах являются антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты, а нежелательным – андрогенный и глюкокортикоидный. Андрогенный эффект характерен для производных тестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) и клинически может проявиться андрогензависимыми побочными эффектами – акне и себореей. Кроме того, андрогенный эффект может неблагоприятно влиять на метаболизм, снижая толерантность к углеводам и увеличивая содержание фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Пероральные контрацептивы, содержащие прогестагены с андрогенным эффектом, могут вызывать прибавку массы тела, что является нежелательным и может приводить к отказу женщины от дальнейшего приема КОК.

В качестве примера рассмотрим один из возможных гестагенов в составе ОК дросперинон – современный гестаген 4 поколения, который обладает антиминералокортикоидным эффектом, что обеспечивает его хорошую переносимость. Блокада рецепторов к альдостерону обеспечивает снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что позволяет минимизировать побочный эффект, связанный с задержкой жидкости и восстанавливает баланс между задержкой и выведением жидкости. Как следствие, сохраняется, а в ряде случаев и снижается, масса тела. Хороший лечебный эффект наблюдается при использовании дросперинон-содержащих ОК при предменструальном синдроме. Следующими полезными эффектами являются влияние на состояние кожи, снижение ее сальности, уменьшение угревой сыпи. Известен и выраженный антипролиферативный эффект ОК на эндометрий, который приводит к обратимой атрофии эндометрия. Необходимо казать на то, что в полной мере гестагены проявляют свой эффект на эндометрий после предшествующего воздействия на ткань эстрогенов, которое вызывает выработку рецепторов в ткани не только к эстрогенам, но и к прогестерону. Прогестерон, в свою очередь, оказывает антиэстрогеновое действие конкурентно вытесняя эстрогены из эстрогеновых рецепторов и, одновременно, стимулируя собственные рецепторы.

Какие потенциальные побочные эффекты и риски связаны с приемом ОК? К эстроген-зависимым побочным эффектам относятся: тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез, отеки, изменения настроения, снижение либидо и т.д. Риски, связанные с приемом ОК, представлены в первую очередь развитием венозных тромбозов у женщин возрастом старше 35 лет, курящих и страдающих ожирением, приводящих к серьезным состояниям, вплоть до летальных.

Прием оральных контрацептивов и рак. Онконастороженность является одним из факторов, ограничивающих прием ок. По заключению Международного агентства по исследованию рака IARC и эстрогены, и прогестерон могут оказывать проканцерогенное действие. Это связано с тем, что эстрогены модулируют пролиферативную активность, а прогестерон может связываться с разными типами рецепторов, которые в свою очередь могут оказывать как про- , так и анти-пролиферативное действие. В настоящее время проведено множество исследований, соответствующих принципам доказательной медицины, в которых отражены как предрасполагающая, так и предупреждающая развитие рака роль ОК. так, по результатам исследований CGHFBC (1996), RCGP (2007), Oxfor Family Planning (2006) многих других прием ОК незначительно повышает риск развития рака молочной железы в случае начала приема ОК в юном возрасте (менее 20 лет), длительности приема более 5 лет, при наличии предрасполагающих факторах: узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии, гиперплазии соединительной ткани с атипией, наличии мутации BRCA 1. Прием OK также сопровождается увеличением риска развития рака шейки матки. В 1985 – 1993 годах IACR провело исследование в 10 странах, которое подтвердило данный факт. Этот факт связывается с длительным приемом препаратов (более 5 лет), изменением характера сексуального поведения, связанного с приемом контрацептивов, наличием сопутствующей инфекции ВПЧ. Снижение риска развития рака при приеме ОК наблюдается в отношении развития рака яичников (метаанализ 45 исследовани Journal of Clinical Oncology, 2008), и рака эндометрия (Walnut Greek Contraceptive Drug Study, RCGP Oral Contraceptive Study, CASH, 1987). Механизм снижения риска развития рака яичников связывается с подавлением овуляции и уменьшением числа овуляторных циклов, а также прямым противоопухолевым действием прогестерона, который стимулирует апоптоз клеток ткани яичников. Снижение риска развития рака эндометрия связывается в первую очередь с развитием атрофии эндометрия при длительном воздействии ОК и стимуляцией апоптоза клеток гестагенным компонентом препарата. Защитный эффект на эндометрий по данным исследования CASH сохраняется в течение 14 -20 лет после отмены препарата.

В завершение хотелось бы напомнить противопоказания к приему оральных контрацептивов:

• Тромбофлебит
• Наличие в анамнезе инфарктов и инсультов
• Острые заболевания печени
• Маточные кровотечения неясной этиологии
• Врожденная гиперлипидемия (высокий уровень холестерина в крови)
• Беременность
• Курение более 15 сигарет в день у женщин старше 35 лет

Заключение. Таким образом, на сегодня оральные контрацептивы являются одним из наиболее популярных и эффективных методов контрацепции среди населения. Знание механизма действия и механизмов возникновения сопутствующих эффектов, четкое соблюдение показаний, широкое и достаточное информирование потенциальных потребителей ОК о механизме действия, сопутствующих эффектах и противопоказаниях к применению позволяет использовать наиболее эффективно весь потенциал гормональной контрацепции, снизить уровень абортов в связи с нежелательной беременностью и сохранить репродуктивный потенциал и здоровье женщин.

Подготовлено по материалам:

1) Журнал «Гинекология» 2005—2012.

2) The European Journal of Contraception and Reproductive Healthcare 2010-2012